一、现有工具痛点：只判断"有害"，不预测"致病"

随着高通量测序技术的普及，基因检测已成为罕见病、肿瘤等疾病诊断的重要手段。

但现有分析工具如CADD、Capice等，大多只能判断基因突变是否"有害"，却难以确定它具体会导致什么疾病。临床实践中，医生面对患者基因组中的数千个变异位点，往往需要逐一排查，不仅耗时费力，还容易遗漏关键致病基因，常导致诊断延迟甚至误诊。

同时，传统工具“偏科”——有的只能测单个碱基改变（SNVs），有的测不了基因片段增减（indels），还有的只能分析基因编码区的变异，进一步限制了诊断覆盖面。

二、V2P如何通过基因变异精准判断疾病？

V2P的核心突破是搭建了能同时处理多个任务的机器学习模型，实现“基因变异-疾病类型”的直接匹配。与传统工具相比，其技术优势体现在三个关键维度：

1、预测维度

传统工具只能给个“这个变异可能有害”的模糊结论，医生还是要靠经验猜疾病。

而V2P不一样，它能给出两个关键答案：先判断变异是“良性”（无害）还是“致病”（有害）；再精准输出23种常见遗传疾病类型（HPO）的发生概率，涵盖了神经系统异常、肿瘤、肌肉骨骼问题、代谢疾病等主要类别，基本能覆盖大部分遗传性疾病。

2、适用范围

V2P解决了传统工具的“偏科”问题，可同时处理全基因组范围内的SNVs和indels，无论是编码区还是非编码区的变异，都能提供精准预测。

这背后是它的“海量训练基础”——模型用了25万多个已知致病变异（来自HGMD数据库）和24万多个良性变异（来自gnomAD数据库）做训练，覆盖6620个基因，确保不管遇到哪种变异，都有足够数据支撑判断。

3、技术架构

V2P不会只看单一线索，而是收集了基因、蛋白质及变异相关的282类关键特征，综合判断。

比如基因的功能、蛋白质的结构形态、这个基因在进化中是否高度保守（越保守说明越重要，变异后越可能致病）；还有基因在哪些组织里活跃表达、表观遗传修饰等。

更智能的是，它会通过专门的筛选技术（Boruta算法）和重要性分析工具（Shapley值），自动挑出和每种疾病最相关的特征。比如发现肌肉骨骼疾病相关的基因，大多和关节挛缩、肌病等疾病通路有关；皮肤疾病相关的变异，往往在皮肤组织高表达——靠这些“线索”，进一步提高判断精准度。

三、临床实测：精准度碾压传统工具

衡量基因诊断工具价值的核心是临床实用性，V2P在多项实测中展现出远超传统工具的性能。

为了更直观呈现其优势，做了个表格：

（注：AP值为平均精度，越高代表预测越精准；中位排名越靠前，代表致病变异筛选效率越高）

从表格数据可见，V2P的优势贯穿“变异判断-表型预测-临床应用-功能验证”全流程。在患者实测中，其能将致病变异快速筛选至前2位，这意味着医生借助V2P，无需筛选大量“嫌疑”变异，就能快速锁定致病元凶。

四、行业影响

如今西奈山团队已在www.v2p.ai网站开放了V2P的预测功能，提供hg38参考基因组所有SNV和gnomAD数据库indels的预计算分数，方便科研和临床机构接入使用。

V2P工具的问世，不仅解决了遗传诊断中的“精准定位”难题，更将对精准医疗领域产生深远影响。

对于临床诊断设备企业而言，V2P可集成到新一代基因测序仪中，打造“测序-分析-诊断”一体化解决方案，大幅提升诊断设备的附加值。

在罕见病诊疗领域，V2P能将患者的基因检测结果与临床表型快速匹配，缩短确诊时间，降低诊断成本。

对于药物研发企业，该工具可精准定位与特定疾病表型相关的基因和通路，为靶向药物开发提供明确靶点，尤其对缺乏有效治疗手段的罕见病和复杂疾病而言，这一突破有望加速新药研发进程。

目前，V2P主要能将突变大致归类为神经系统疾病、癌症等宽泛类型。研究团队计划进一步优化该工具，以实现对更具体疾病的预测，同时整合其他数据源（如蛋白质互作网络、组织特异性表达等），以支持药物研发。

随着数据的不断积累和算法的持续优化，V2P有望成为精准医疗领域不可或缺的工具，为遗传病诊断和治疗带来革命性变化。

「参考文献」

Stein, D., Kars, M.E., Milisavljevic, B. et al. Expanding the utility of variant effect predictions with phenotype-specific models. Nat Commun 16, 11113 (2025).